海洋天然产物已被证明是原创新药研发的重要资源。从海洋药源微生物中寻找具有显著药理活性的先导分子，则展现出重要的研究价值和应用潜力。研究团队聚焦国家开发重大创新药物的战略需求，长期从事海洋天然药物先导化合物的发现与优化研究。从一株海洋来源真菌Aspergillus candius中发现了两个具有6/7/5环系的新骨架生物碱(±)-asperazepanone A和(+)-asperazepanone B。综合运用现代波谱、高分辨质谱、CD光谱和X单晶衍射等技术，完整解析上述两个化合物的精确结构。在研究过程中，意外发现(±)-asperazepanone A以消旋体形式存在，而(+)-asperazepanone B则以光学活性方式存在。经过团队系统研究证实，(+)-asperazepanone A是真正海洋真菌来源的天然产物，而其对映异构体(−)-asperazepanone A则是在发酵分离过程中形成的人工产物，相关的消旋机理也得到了推导与验证。

　　上述新颖结构生物碱类天然产物含量低微，药源瓶颈问题限制其深入开发利用。研究团队系统分析其结构特点并进行理性合成路线设计，通过经典的分子内Friedel-Crafts反应步骤成功构建关键的三环新颖骨架，随后利用亲核加成反应实现两个片段的高效连接和Dieckmann反应快速构建特拉姆酸，最终成功实现了(±)-asperazepanone A和(±)-asperazepanone B的高效全合成，为后续衍生物制备、构效关系及系统药效学评价等研究提供重要的物质保障。初步活性研究发现，(+)-asperazepanone B具有较强的抗炎活性，在1 μM浓度时能够显著抑制NO产生，而且其在0.1μM浓度时，显示出强效抑制脂多糖（LPS）诱导的肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）释放的能力。上述研究为新型抗炎先导化合物的发现提供重要实体分子，也为海洋天然药物资源发现与可持续利用做出有益探索与实践借鉴。

　　中国海洋大学为通讯单位，邵长伦教授为通讯作者，中国海洋大学医药学院博士生徐利、郭凤伟和张雪晴为共同第一作者，王长云教授和魏美燕副教授等为共同作者。相关工作得到中央高校基本科研业务费、国家优秀青年基金、海洋试点国家实验室鳌山人才、泰山学者青年专家和先正达博士生奖学金等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s42004-022-00696-2

本文来源：中国海洋大学