中国科学院水生生物研究所肖武汉团队在研究揭示氧增强机体抗病毒天然免疫应答的分子机制方面取得重要进展，相关研究成果近日以“Oxygen enhances antiviral innate immunity through maintenance of EGLN1-catalyzed proline hydroxylation of IRF3”为题在线发表在Nature Communications。刘兴副研究员、唐金花博士、王子旋博士生为论文的共同第一作者，肖武汉研究员为通讯作者，桂建芳研究员对该项研究工作的开展提供了指导。

氧作为电子传递链中的最终电子受体，是地球上绝大多数生物能量产生不可或缺的关键因子。抗病毒天然免疫应答是机体抵抗病毒感染的第一道防线。尽管人们早已意识到：氧对于机体抗病毒作用可能至关重要，但对于其中的内在机制还知之甚少。

该研究团队在前期研究中发现：随着水体溶氧量的下降，鱼体抗病毒基因的表达水平随之降低，而病毒的扩增却上升，鱼体抗病毒感染的能力显著减弱。反之亦然。这可能表明水体溶氧的增加可以增强鱼体抗病毒感染的能力（Wang et al.,Water Biology and Security,2023）。

他们围绕这一现象，对其中的机制进行了深入的探究。他们发现：机体氧（O₂）感受器——脯氨酸羟基化酶EGLN1能够利用O₂，对抗病毒天然免疫信号通路中的关键转录因子IRF3的第10位脯氨酸进行羟基化修饰，增强IRF3的磷酸化和二聚化，促进IRF3入核，并发挥其转录因子的功能，从而增强干扰素等抗病毒基因的表达。然而，在低氧条件下，由于O₂的缺乏，EGLN1的羟基化酶活性被抑制，IRF3的脯氨酸羟基化修饰被阻断，这导致IRF3的磷酸化和二聚化受到抑制，从而使抗病毒基因的表达下调，机体抗病毒感染的能力随之减弱。egln1a/egln1b双敲除的斑马鱼，抵抗草鱼呼肠孤病毒（GCRV II）和鲤春病毒血症病毒（SVCV）感染的能力显著下降。当利用抑制剂特异性地阻断脯氨酸羟基化酶的活性后，鱼的抗病毒能力也显著降低。他们更进一步利用条件性敲除小鼠模型和IRF3羟基化修饰位点突变小鼠模型，证实了EGLN1介导的IRF3第10位脯氨酸羟基化修饰，在调控抗病毒天然免疫应答中的重要性与功能保守性。

该研究不仅对理解O₂这一非生物因素如何影响机体的抗病毒能力提供了新的见解，而且还为培育既耐低氧又抗病的养殖鱼类新品种提供了重要线索。

“鲤鱼跃龙门”的典故形象阐释O₂增强机体抗病毒能力的作用机制

鲤鱼（转录因子IRF3）跃出水面，呼吸更多新鲜的O₂从而发生变化（被EGLN1羟基化修饰），幻化为龙（羟基化的IRF3），从而发挥其巨大的抗病毒力量来消灭病毒。

氧气感受器——EGLN1利用O₂羟基化修饰IRF3增强抗病毒天然免疫应答的作用机制

egln1a/egln1b双敲除或抑制EGLN的酶活显著降低斑马鱼的抗病毒能力